Variabilité génotypique chez les patients présentant un diagnostic clinique de syndrome de Bartter de type 3

Jun 05, 2024

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 12587 (2023) Citer cet article

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Le syndrome de Bartter (BS) est une tubulopathie héréditaire avec perte de sel caractérisée par une alcalose métabolique hypokaliémique avec un hyperaldostéronisme secondaire. Le diagnostic moléculaire de confirmation peut être difficile en raison de l'hétérogénéité génétique et du chevauchement des symptômes cliniques. Le but de notre étude était de décrire les différents résultats moléculaires chez les patients présentant un diagnostic clinique de BS classique. Nous avons inclus 27 patients (26 familles) sans variant pathogène identifié dans CLCNKB. Nous avons utilisé un panel de séquençage de nouvelle génération Ion AmpliSeq personnalisé comprenant 44 gènes liés aux tubulopathies rénales. Nous avons détecté des variants pathogènes ou probablement pathogènes chez 12 patients (44%), atteignant un diagnostic génétique concluant. Des variantes de SLC12A3 ont été trouvées dans 6 cas (syndrome de Gitelman). L'âge médian au moment du diagnostic était de 14,6 ans (extrêmes 0,1 à 31 ans), sans antécédent de prématurité ni d'hydramnios. Le taux de magnésium sérique était faible chez 2 patients (33 %) mais l'excrétion urinaire de calcium était normale ou faible chez tous, sans néphrocalcinose. Des variantes de SLC12A1 ont été trouvées dans 3 (BS type 1) ; et en KCNJ1 en 1 (BS type 2). Ces patientes avaient des antécédents d'hydramnios chez 3 (75 %) et l'âge gestationnel moyen était de 34,2 semaines (ET 1,7). L'âge médian au moment du diagnostic était de 1,8 ans (extrêmes 0,1 à 6 ans). Une maladie rénale chronique et une néphrocalcinose étaient présentes respectivement chez 1 (25 %) et 3 (75 %) patients. Une variante de CLCN5 a été trouvée chez un patient (maladie de Dent) et de NR3C2 chez un autre patient (syndrome de Geller). Le diagnostic génétique de la BS est hétérogène puisque différentes tubulopathies peuvent présenter un tableau clinique similaire. L’utilisation de panels de gènes dans ces maladies devient plus efficace que l’étude gène par gène avec le séquençage Sanger.

Le syndrome de Bartter (BS) de type 3 ou BS classique est une tubulopathie héréditaire avec perte de sel causée par des défauts moléculaires du gène CLCNKB (MIM * 602023), codant pour le canal chlorure basolatéral ClC-Kb. Elle se caractérise par une perte rénale de sel, une alcalose métabolique hypokaliémique et un hyperaldostéronisme secondaire avec une pression artérielle normale1.

Une grande variabilité phénotypique a été décrite chez les patients atteints de BS de type 3, en partie due à l'expression du canal chlorure ClC-Kb dans plusieurs segments du néphron et à la possible fonction compensatrice du canal ClC-Ka, qui partage une forte homologie avec le canal ClC-Kb2. Bien que les premiers rapports sur le syndrome de BS classique décrivaient comme caractéristiques cliniques des patients présentant une apparition chez le nourrisson ou l'enfant, une hypokaliémie sévère et une hypercalciurie, un nombre important d'entre eux peuvent présenter un début prénatal/néonatal (typique des types 1, 2 et 4) ou avec un début de type Gitelman3.

D’autres tubulopathies avec perte de sel peuvent également imiter la BS classique. Ceux-ci partagent généralement l’hypokaliémie comme signe biochimique commun, secondaire à l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone en raison d’une perte excessive de sodium et d’eau. Cependant, la présentation clinique (âge et gravité) et d'autres signes biochimiques ont classiquement été considérés comme spécifiques de chaque sous-type de tubulopathie avec perte de sel. Conformément à cela, le syndrome de Gitelman dû à des mutations du gène SLC12A3 (MIM * 600968) codant pour le cotrasporteur NaCl dans le tube contourné distal apparaît généralement à l'âge adulte avec la découverte fortuite d'une légère hypokaliémie et d'une hypomagnésémie avec hypocalciurie. Cependant, elle apparaît parfois dès l’enfance avec un phénotype plus sévère4,5. La BS prénatale/néonatale est le principal phénotype de la BS de type 1, 2 et 4, secondaire aux mutations du SLC12A1 (cotransporteur Na-K-2Cl, MIM * 600839), du KCNJ1 (canal K + rectifiant vers l'intérieur, MIM * 600359) et du BSND. (Sous-unité bêta accessoire de type Barttin CLCNK, MIM * 606412) gènes6, respectivement. Mais encore une fois, ceux-ci peuvent également présenter un phénotype néonatal normal et une apparition plus tardive, imitant la BS7,8 classique.